Biang keringat atau miliaria merupakan kondisi kulit dengan ruam kecil yang diakibatkan adanya penyumbatan kelenjar keringat. Hal ini menyebabkan aliran balik keringat ke dermis atau epidermis menimbulkan bentol kecil di bawah kulit.

Biang keringat dapat terjadi pada semua kelompok umur, etnis, jenis kelamin, namun pada bayi dan anak-anak berisiko lebih tinggi karena belum matangnya fungsi saluran kelenjat keringat. Biang keringat umumnya terjadi di iklim hangat dan lembab, terutama selama musim panas. Ruam biasanya sembuh tanpa pengobatan.

Pemicu terjadinya biang keringat juga dapat disebabkan oleh riwayat penggunaan obat-obatan yang memicu keringat antara lain  bethanechol, clonidine, dan neostigmine.

Beberapa jenis biang keringat,antara lain:

1. Miliaria crystalline: umumnya terjadi pada orang dewasa dan neonatus. Jenis ini ditandai dengan bintil yang menyerupai tetesan air pada kulit dan mudah pecah. Ruam biasanya muncul dalam beberapa hari setelah terpapar faktor risiko dan sembuh dalam sehari setelah lapisan kulit paling luar terlepas.
2. Miliaria rubra: Kondisi ini adalah bentuk miliaria yang paling umum dan ditandai dengan sumbatnya saluran keringat di lapisan kulit yang lebih dalam, yang memicu respons inflamasi. Hal ini mengarah pada pembentukan bintil yang lebih besar. Oleh karena respon inflamasi, penderita bisa mengalami gejala gatal dan nyeri yang dapat diperburuk ketika berkeringat, menyebabkan peningkatan terjadinya iritasi.
3. Miliaria profunda: Miliaria profunda menghasilkan bintil besar dan keras, menyerang lapisan kulit lebih dalam, di persimpangan dermal-epidermis.  Kondisi ini sering diamati pada pasien dengan riwayat beberapa kali mengalami miliaria rubra. Ruam biasanya muncul dalam beberapa menit hingga jam setelah berkeringat dan sembuh dalam waktu satu jam setelah berkeringat berhenti.

Pengobatan miliaria unik tergantung pada jenisnya. Namun, pada umumnya, penangananan pada biang keringat berfokus pada mengurangi terjadinya keringat dan mencegah penyumbatan kelenjar. Penanganan yang dapat dilakukan adalah:

1. Menjaga kulit dalam suasana dingin, seperti mandi menggunakan air dingin, berada di ruangan yang sejuk
2. Menggunakan perawatan kulit yang tepat, yaitu gentle cleanser dan menghindari krim kental atau salep yang dapat menyumbat saluran keringat.
3. Meminum air yang cukup agar tetap terhidrasi
4. Menggunakan pakaian longgar atau tidak ketat
5. Menghindari material yang menempel di kulit seperti perban atau patch
6. Menghindari lingkungan yang panas
7. Pemberian steroid topikal atau antihistamin untuk meredakan gatal
8. Miliaria crystallina biasanya tidak memerlukan pengobatan, karena biasanya sembuh dalam waktu 24 jam.
9. Miliaria rubra diobati dengan mengurangi peradangan. Penggunaan kortikosteroid seperti krim triamcinolone 0,1%, dapat dioleskan ke area yang terkena selama 1 hingga 2 minggu. Sedangkan, miliaria pustulosa yang berkembang, antibiotik topikal seperti klindamisin digunakan untuk mengatasi infeksi bakteri.

Konsultasi diperlukan untuk penderita dengan miliaria parah, berulang, atau resisten terhadap perawatan standar.

(Sumber gambar: https://img.freepik.com/free-vector/baby-with-heat-rash_1308-17553.jpg?ga=GA1.1.624983005.1733895300&semt=ais_hybrid, Designed by Freepik)

Referensi

Danzig, R.M., Raunig, J.M., dan Acholonu, C.J., 2024. Exertional Heat Illness—From Identifying Heat Rash to Treating Heat Stroke. Pediatric Annals, 53: e17–e21.

Guerra, K.C., Toncar, A., dan Krishnamurthy, K., 2024. Miliaria, dalam: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL).

Sorensen, C. dan Hess, J., 2022. Treatment and Prevention of Heat-Related Illness. New England Journal of Medicine, 387: 1404–1413.

Oleh: Lukman Mahdi

22/495246/SFA/00261

Mahasiswa Program Doktor Fakultas Farmasi UGM

    Perkembangan penemuan obat menunjukkan peningkatan tren dari tahun ke tahun. Munculnya berbagai permasalahan penyakit seperti pandemi covid-19, monkeypox, dan lain-lain membuat para peneliti berlomba-lomba untuk menemukan obat baru. Berbagai sumber daya ditelusuri dan digali potensi kemanfaatannya. Obat-obat hasil modifikasi sintetik dan obat berasal dari bahan alam menjadi sasaran utama peneliti untuk mengembangkan obat baru. Indonesia merupakan negara yang penuh dengan keanekaragaman sumber daya alamnya. Tak jarang, bahkan tampak sebagai suatu keharusan untuk para peneliti menggali sebesar-besarnya potensi farmakologi dari setiap jenis tanaman yang tumbuh di wilayah Indonesia. Apalagi dengan sosial-budaya dan letak geografis tiap daerah yang berbeda akan menambah keragaman penggunaan tanaman yang telah dimanfaatkan sebagai ramuan-ramuan obat untuk mengatasi beragam permasalahan penyakit. Sehingga semakin menarik untuk terus diteliti dan dikembangkan potensinya.

    Ada banyak tanaman yang sejak zaman dahulu telah dimanfaatkan oleh masyarakat, salah satunya adalah tanaman seledri. Seledri (Apium graveolens) adalah tanaman yang dimanfaatkan secara luas oleh manusia. Diberbagai negara seledri sudah cukup dikenal memiliki banyak manfaat, mulai dari bumbu dapur hingga fungsinya sebagai obat. Penyebaran tanaman seledri sangat luas, hampir diseluruh negara tanaman ini dapat tumbuh dengan baik. Seledri dapat tumbuh didataran tinggi yang beriklim dingin hingga sejuk. Tanaman ini sangat mudah dibudidayakan dengan masa panen sekitar 2-3 bulan saja. Bagi sebagian orang yang berkecimpung dalam bisnis kuliner dan pertanian, seledri merupakan komoditas yang sudah tidak asing lagi. Seledri menjadi kebutuhan wajib didunia kuliner. Sebagai bumbu dapur seledri dimanfaatkan dalam olahan masakan khas Indonesia seperti bakso, soto, dan sop. Tak ayal seledri kemudian memiliki pamor dalam dunia kuliner.

    Masyarakat Indonesia telah mengenal dengan baik bahwa tanaman seledri bisa digunakan untuk menurunkan tekanan darah tinggi. Laporan RISTOJA 2015 menyebutkan seledri (Apium graveolens) digunakan sebagai penurun tekanan darah tinggi pada 22 jenis ramuan yang berbeda di Indonesia. Ini menjelaskan bahwa seledri sebagai obat tradisional dalam mengatasi tekanan darah tinggi tetaplah eksis hingga di era modern ini. Cara penggunaan seledri untuk mengatasi tekanan darah tinggi cukuplah mudah yakni dengan merebus beberapa helai daun seledri dan selanjutnya air rebusannya diminum. Namun sayangnya, penggunaan seledri dengan cara tradisional ini memiliki beberapa kelemahan baik dari segi mutu, kualitas, stabilitas sediaan maupun khasiatnya yang tidak terjamin pada setiap pembuatannya.

    Saat ini pengembangan seledri (Apium graveolens) sebagai penurunan tekanan darah tinggi telah berkembang pesat. Seledri tidak lagi direbus menggunakan air untuk mendapatkan manfaatnya tetapi dengan teknologi ekstraksi yang canggih dan melalui pengujian khasiatnya secara in vitro, prekilinik, sampai uji klinik, seledri mampu menjadi obat tradisional yang telah terjamin khasiat dan keamanannya. Sebagai salah satu tanaman yang memiliki bukti kebenaran saintifik yang kuat sebagai obat antihipertensi. Seledri, yang dikombinasikan dengan kumis kucing, telah tercatat kedalam formularium fitofarmaka 2022. Formularium fitofarmaka merupakan kumpulan daftar obat yang berasal dari bahan alam, terbukti secara saintifik berkhasiat mulai dari tahap pengujian secara in vitro hingga pengujian klinik.

    Seledri mengandung beragam senyawa metabolit sekunder yakni polifenol, flavonoid, asam fenolat, poliasetilen, phtalide, kumarin, lignan, asam-asam organik, asam lemak, terpenoid, dan minyak atsiri. Sebagian besar komponen senyawa penyusun seledri adalah termasuk kedalam golongan flavonoid. Apigenin, luteolin, kaempferol, kuersetin, dan kriseriol adalah senyawa flavonoid yang dapat ditemukan dalam seledri. Secara umum, senyawa-senyawa tersebut berada didalam tanaman seledri dalam bentuk ikatannya dengan glukosa yang membentuk suatu senyawa flavonoid glikosida. Senyawa apiin dan/atau apigenin merupakan senyawa marker tanaman seledri.

     Saat ini pengembangan obat herbal tidak hanya mengacu pada penggunaannya secara empiris. Namun sudah melihat senyawa yang terkandung didalam tanaman. Berlandaskan senyawa yang terkandung dalam suatu bahan alam. Peneliti mencoba untuk mengamati dan menilai berbagai aktivitas farmakologi yang relevan pada sifat senyawa metabolit sekundernya dan itu yang terjadi pada seledri saat ini. Beberapa peneliti mencoba mengulik aktivitas seledri sebagai antiinflamasi, antibakteri, antiulserogenik, antihiperurisemia, penyembuhan luka bahkan sampai disfungsi seksual wanita. Penelitian-penelitian untuk mengetahui efek farmakologi seledri tidak hanya mengkaji satu bagian tanaman saja, tetapi seluruh bagian tanaman termasuk daun, herba, dan biji seledri.

    Pada artikel kali ini akan dibahas beberapa efek farmakologi dari seledri (Apium graveolens) yang berpotensi untuk dikembangkan lebih lanjut diantaranya yakni antiinfalamsi dan antibakteri.

1. Antiinflamasi

    Antiinflamasi merupakan efek farmakologi yang ditunjukkan untuk mengatasi nyeri dan bengkak dengan menghambat mediator inflamasi (molekul-molekul yang menyebabkan nyeri dan bengkak) seperti TNF-α, IL-1β, dan nitric oxide (NO). Mediator-mediator inflamasi ini berkontribusi menyebabkan rasa nyeri dan bengkak yang terjadi. Beberapa penelitian menjelaskan bahwa seledri baik bagian akar maupun daunnya mampu mengurangi inflamasi yang terjadi. Ekstrak metanol maupun etanol yang digunakan dapat menurunkan ekspresi TNF-α, IL-1β, dan produksi NO. Pengujian secara in vitro menggunakan kultur sel makrofag dan secara in vivo menggunakan hewan uji menunjukkan hasil efek antiinflamasi yang potensial. Efek antiinflamasi yang timbul akibat pengaruh pemberian seledri yang ditengarai karena adanya kandungan senyawa apiin, apigenin dan bergapten.

2. Antibakteri

    Beberapa penelitian seledri sebagai antibakteri telah dilakukan. Aktivitas antibakteri seledri yang telah diujikan tidak dilakukan pada semua jenis bakteri karena didunia jumlah dan jenis bakteri cukup banyak dan beragam. Sehingga pengujian seledri sebagai antibakteri hanya ditujukan untuk bakteri-bakteri pathogen yang bisa mengganggu fisiologis manusia dan menimbulkan perburukan pada penyakit tertentu seperti Staphylococcus aureus. Bakteri ini merupakan jenis bakteri yang saat ini menjadi konsen peneliti. Staphylococcus aureus merupakan bakteri yang bisa mengalami evolusi menjadi methicillin-resistant Staphylococcus aureus atau dikenal dengan MRSA. MRSA merupakan jenis bakteri yang tidak bisa ditangani dengan beberapa jenis obat golongan antibiotik atau dikenal dengan resisten antibiotik.

    Penelitian yang telah dilakukan menemukan bahwa seledri bisa menjadi obat antibakteri yang potensial untuk menangani infeksi yang disebabkan Staphylococcus aureus bahkan lebih jauh lagi bisa menghambat MRSA. Ekstrak polar hingga semipolar menggunakan pelarut air, metanol, dan etanol berpotensi menunjukkan efek penghambatan pertumbuhan Staphylococcus aureus dan MRSA. Zona penghambatannya bisa mencapai 11-12 mm pada pengujian in vitro menggunakan media agar yang ditumbuhi koloni bakteri Staphylococcus aureus dan MRSA. Konsentrasi ekstrak seledri yang digunakan cukup kecil yakni 1-4 mg/ml. Ini menunjukkan bahwa seledri sangat potensial untuk dikembangkan sebagai obat antibiotik yang bisa menjadi alternatif untuk mengatasi kasus-kasus infeksi yang melibatkan bakteri Staphylococcus aureus dan MRSA.

    Potensi-potensi efek farmakologi seledri (Apium graveolens) yang telah dijelaskan diatas hanyalah sebagian kecil dari efek farmakologis yang sedang digali para peneliti saat ini. Masih banyak hal yang terus diteliti dari seledri sehingga kedepannya dapat dikembangkan menjadi obat yang berkhasiat dan aman. Eksplorasi senyawa aktif, dosis terapetik, aspek keamanan, dan potensi-potensi efek sinergistik antar senyawa perlu terus digali dan dibuktikan kebenarannya. Selain itu ketersediaan tanaman seledri di Indonesia yang besar akan sangat menguntungkan para peneliti dan lebih jauh lagi produsen obat karena kesediaan bahan baku obat ada didalam negeri sehingga tidak perlu melakukan ekspor tanaman seledri dari negara lain. Oleh sebab itu seledri bisa menjadi raw model yang sangat baik untuk mengembangkan obat yang berasal dari bahan alam.

Daftar Pustaka

1. Din, Z.U., Shad, A.A., Bakht, J., dkk., 2015, In vitro antimicrobial, antioxidant activity and phytochemical screening of Apium graveolens, J. Pharm. Sci., Vol. 28(5): 1699-1704
2. Emad A.M., Ali, S.F., Rahman, E.A.A., dkk., 2020, Anti-inflammatory and antioxidant effects of Apium graveolens extracts mitigate against fatal acetaminophen-induced acute liver toxicity, Journal of Food Biochemistry, https://doi.org/10.1111/jfbc.13399
3. Emad, A.M., Rasheed, D.M., Kased., R.F.E., dkk., 2022, Antioxidant, Antimicrobial Activities and Characterization of Polyphenol-Enriched Extract of Egyptian Celery (Apium graveolens, Apiaceae) Aerial Parts via UPLC/ESI/TOF-MS, Molecules, Vol. 27: 1-19, https://doi.org/10.3390/molecules27030698
4. Formularium fitofarmaka, 2022, Kementrian Kesehatan Republik Indonesia
5. Laporan riset tumbuhan obat dan jamu (RISTOJA) 2015, Kementrian Kesehatan Republik Indonesia
6. Lau, H., Ni, N., Dayal, H., dkk., 2021, Evaluation of Anti-Inflammatory Effects of Celery Leaf and Stem Extracts in LPS-Induced RAW264.7 Cells Using Nitric Oxide Assay and LC-MS Based Metabolomics, Issues Mol. Biol., Vol. 43: 1876–1888, https://doi.org/10.3390/cimb43030131
7. Prakoso, Y.A., dan Wijayanti A.D., 2022, Efficacy of Celery (Apium graveolens) Alcoholic Extract Against Systemic Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infection in Rat Models, Veterinary World, Vol. 15(4): 898-905, www.doi.org/10.14202/vetworld.2022.898-905
8. Widiyastuti, Y., Widowati, L., Bahar, Y., Siswanto, U., 2021, Seledri (Apium graveolens): Tanaman Aromatis Melawan Hipertensi, Jakarta: LIPI Press

Oleh:

apt. Marlyn Dian Laksitorini, M.Sc., Ph.D. (Departemen Farmasetika, Fakultas Farmasi UGM)

apt. Nunung Yuniarti, M.Si., Ph.D. (Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi UGM)

Otak merupakan bagian vital dari tubuh kita yang memerlukan nutrisi, energi dan oksigen. Walaupun  berat otak hanya 2% dari total berat tubuh, organ ini menerima 15% dari jumlah cardiac output (output jantung) dan 20% dari total oksigen yang diserap peredaran darah (Jain, Langham, and Wehrli 2010). Otak bekerja sepanjang waktu bahkan saat kita dalam kondisi tidur. Merokok, konsumsi minuman beralkohol, penyalahgunaan obat narkotika psikotropika dan kekurangan gizi memicu stress oksidatif di dalam otak (Quinteros et al. 2019)(Feoli et al. 2006).

Stres oksidatif memberikan pengaruh negatif terhadap otak. Mitokondria memproduksi radikal bebas oksigen/reactive oxygen species (ROS). Pada jumlah berlebih, ROS merugikan karena merusak komponen sel. Di dalam otak, ROS merupakan salah satu pemicu timbulnya penyakit-penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimers, dementia (penurunan daya ingat) dan penyakit Parkinson’s. Salah satu cara menetralkan ROS adalah dengan mengkonsumsi antioksidan.  Riset mengenai senyawa antioksidan dari bahan alam maupun antioksidan sintetik telah banyak dikerjakan oleh para peneliti. Namun demikian uji aktivitas antioksidan yang dilakukan sebagian besar berupa uji in vitro menggunakan selehingga kurang menggambarkan profil absorpsi, distribusi dan eliminasinya dari tubuh.  Di antara berbagai jenis senyawa antioksidan, huperzine A, α-lipoic acid, vitamins C and vitamin E, resveratrol, kurkumin, epigallocatechin-3-gallate, dan senyawa fenolik tergolong antiosidan yang poten. Senyawa senyawa tersebut kecuali huperzine A, dapat dengan mudah ditemui pada berbagai sumber makanan di Indonesia.

Namun, mampukah senyawa poten tersebut menembus sawar darah otak (blood-brain barrier/BBB) untuk menghentikan stress oksidatif yang terjadi di sel-sel otak? Ternyata tidak semua antioksidan terbukti mampu menembus BBB. Walaupun dapat diserap usus dan memasuki sirkulasi darah, tidak semua zat dapat menembus BBB. Sawar darah otak merupakan sistem pertahanan tubuh kita yang memisahkan secara fisik antara peredaran darah dengan jaringan otak. Barier fisik pada BBB berupa pembuluh darah mikro di dalam otak yang sangat rapat dan selektif. BBB mencegah masuknya senyawa asing dan bakteri patogen ke dalam otak. Selain itu BBB turut menjaga homeostasis otak dengan cara mengatur komposisi nutrisi, ion, air, oksigen dan neurotransmiter agar tetap berada pada jumlah optimal untuk menunjang fungsi otak. Ulasan mengenai BBB dapat ditemui pada artikel sebelumnya di link berikut.

https://kanalpengetahuan.farmasi.ugm.ac.id/2021/06/16/mengenal-blood-brain-barrier-garda-depan-perlindungan-otak/.

Sifat restriktif dari BBB juga dialami oleh senyawa obat yang akan memasuki jaringan otak. Dari small molecule drug yang diteliti, hanya 2% saja yang dapat menembus BBB. Pada obat-obat berukuran besar (>500Da), 100% dari obat yang diteliti tidak dapat menembus BBB (Pardridge 2005). Lalu mampukah antioksidan menembus BBB dan mencapai jaringan otak untuk melaksanakan fungsinya? Sebagian besar antioksidan memiliki struktur molekul yang besar dan meruah (>400Da) dan memiliki banyak gugus hidroksil/OH. Untuk menembus otak dengan difusi pasif, diperlukan molekul kecil yang bersifat lipofilik (larut lemak) dan tidak dikenali oleh efflux transporter. Namun, beberapa antioksidan memiliki sifat berlawanan, yaitu hidrofilik dan berbobot molekul besar. Sebagian jenis antioksidan yang dapat menembus BBB menggunakan bantuan protein transporter. Berikut adalah ulasan beberapa senyawa antioksidan yang mampu menembus BBB:

1. α-lipoic acid (LA)

LA terlibat dalam beberapa fungsi dan aktivitas sel seperti penangkapan radikal bebas oksigen dan nitrogen, pengikat logam, dan perbaikan kerusakan protein dan lipid. Selain sebagai antioksidan, LA juga berperan dalam regenerasi senyawa antioksidan lain seperti vitamin E, vitamin C, dan co-enzyme Q10. Senyawa α-lipoic acid (LA) dalam sumber makanan hewani ditemukan dalam bentuk lipollysine. Lipollysine umumnya terkandung di organ tubuh yang memiliki aktivitas metabolisme yang tinggi seperti jantung, hati dan ginjal. Organ ini memiliki kandungan lipollysine yang tinggi (hingga 3 μg/gram jaringan) dibandingkan dengan bagian daging (Kaminska and Chwatko 2020). Sayuran seperti bayam (Spinacea oleracea) dan brokoli (Brassica oleracea var. italica) juga mengandung lipollysine namun dalam jumlah relatif kecil dibanding jantung, hati, dan ginjal. Beberapa studi telah mengkonfirmasi bahwa LA mampu menembus BBB (Choi et al. 2015) (Schreibelt et al. 2006). Senyawa ini bersifat lipofilik, berukuran di bawah 400 Da dan bukan merupakan substrat dari efflux transporter. Sifat-sifat tersebut memenuhi kriteria senyawa yang dapat menembus BBB dengan cara difusi pasif.

2. Vitamin C (ascorbic acid)

Vitamin C merupakan penangkap radikal bebas di otak dengan cara menghambat peroksidasi fosfolipid di membrane sel. Konsumsi vitamin C diketahui dapat menunda penurunan fungsi kognitif otak pada penyakit Alzheimer’s (Harrison, Bowman, and Polidori 2014). Mendapatkan vitamin C dari makanan cukup mudah. Senyawa ini banyak terkandung pada jeruk manis (Citrus sinensis), jeruk siam (Citrus Nobilis), cabai (Capsicum frutescens.), jambu biji (Psidium guajava), jeruk lemon (Citrus Lemon L.), sirsak (Annona muricata), dan papaya (Carica papaya). Struktur molekul vitamin C bersifat larut air sehingga tidak dapat menembus BBB secara difusi pasif layaknya α-lipoic acid.vVitamin C dapat mencapai otak dengan bantuan glucose transporter (Glut-1) di endothelial BBB (Agus et al. 1997). Glut-1 memiliki tugas pokok menghantarkan glukosa dari peredaran darah dan memasuki otak. Seperti yang kita ketahui bahwa otak memerlukan banyak energi dari glukosa untuk mensupport fungsi-fungsi sel-sel di otak. Pada proses transport vitamin C dengan bantuan Glut-1, vitamin C dikonversi menjadi dehydroascorbic acid. Setelah menembus BBB, dehydroascorbic acid diubah kembali menjadi ascorbic acid.

3. Vitamin E

Vitamin E merupakan salah satu senyawa antioksidan yang mampu menembus BBB. Seperti vitamin C, diet vitamin E diketahui dapat memperlambat penurunan fungsi kognitif otak pada proses penuaan dan penderita Alzheimer’s  (La Fata, Weber, and Mohajeri 2014). Vitamin E dapat kita jumpai pada sumber makanan seperti almond (Prunus dulcis), hazelnuts (Corylus avellana), kacang tanah (Arachis hypogaea), biji bunga matahari (Helianthus annuus), ikan salmon (Salmo salar), selai kacang, dan buah paprika merah (capsicum annum L.).

Walaupun tergolong small molecules dan bersifat lipofilik, vitamin E tidak dapat menembus BBB dengan difusi pasif karena dapat dikenali oleh efflux tansporter. Masuknya Vitamin E menembus BBB difasilitasi oleh reseptor SRB1 yang ada di endothelial BBB (Lee and Ulatowski 2019). Penelitian vitamin C sebagai senyawa neuroprotektif sering kali mengkombinasikan Vitamin E dengan selenium. Selenium sendiri terdapat pada daging jerohan dan seafood.

4. Resveratrol

Resveratrol merupakan senyawa polifenol yang terkandung dalam buah anggur (Vitis vinifera) mulberries (Morus alba), kacang tanah (Arachis hypogaea), teh hitam (Camellia sinensis) dan teh hijau serta pada minuman anggur. Resveratrol bersifat neuroprotektif. Walaupun resveratrol memiliki khasiat yang baik untuk kesehatan otak namun resveratrol sukar larut dalam air dan memiliki stabilitas yang rendah. Resveratrol mudah rusak oleh adanya suhu, cahaya, perubahan pH dan enzim. Selain itu resveratrol mudah rusak oleh proses metabolisme di dalam hati. Dengan demikian walaupun resveratrol dapat menembus BBB dan memberikan efek neuroprotektif, namun memerlukan formulasi khusus untuk melindungi resveratrol dari degradasi dan menghantarkannya sampai ke otak.

5. Quercetin

Quercetin adalah senyawa jenis flavonoid yang bersifat sebagai antioksidan dan mampu menembus BBB. Percobaan pada model in vitro BBB menunjukan bahwa quercetin mampu menembus BBB. Secara in vivo, injeksi quercetin secara intravena memberikan efek positif terhadap perbaikan sel syaraf pasca berbagai macam model neuronal injury dan penyakit neurodegeneratif (Ishisaka et al. 2011).

Kandungan quercetin paling tinggi pada sayuran ternyata dapat diperoleh dari bawang bombay (Allium cepa) yang berwarna merah. Selain itu quercetin dapat ditemukan pada bawang merah (Allium cepa L. var. aggregatum), tanaman kale (Brassica oleracea var. sabellica), brokoli (Brassica oleracea var. italica), apel (Malus domestica), anggur (Vitis vinifera), daun teh (Camellia sinensis), sayuran hijau dan kulit buah.

6. DHA (docosahexaenoic acid)

DHA merupakan asam lemak tak jenuh omega-3 yang menyumbang 25% komposisi otak manusia. Walaupun DHA bersifat lipofilik, DHA menembus BBB dengan bantuan transporter khusus bernama Mfds2a dan FABP5. DHA merupakan “indirect antioxidant” karena bekerja bukan melalui reaksi redox, melainkan dengan mengaktivasi transduksi signal yang memproduksi antioksidan endogen seperti glutathione dan thioredoxin. Karena merupakan antioksidan endogen di otak, thioredoxin dan glutathione tidak perlu menembus BBB. Penurunan ekspresi antioksidan endogen seperti gluthanione dan thioredoxin berkontribusi munculnya beberapa penyakit neurodegeneratif (Díaz, Mesa-Herrera, and Marín 2021).

DHA banyak terkandung pada ikan berlemak seperti salmon (Salmo salar). Selain itu DHA mudah ditemui pada produk suplemen minyak ikan yang tersedia secara luas di apotek dan supermarket. DHA merupakan salah satu komponen penyusun membran sel. Keberadaan DHA pada membran sel memberikan karakter khusus di membran sehingga endothelial BBB tidak dapat melakukan pembentukan vesikel untuk transport non-spesifik. Dalam kondisi normal, transport non spesifik melewati BBB harus ditekan untuk mencegah masuknya zat asing ke dalam otak secara random. Kecukupan DHA dalam diet mendukung berjalannya fungsi pertahanan BBB dengan cara menekan transport non-spesifik melalui vesikel (Andreone et al. 2017).

Berdasarkan uraian di atas dapat disimpulkan bahwa tidak semua antioksidan dapat menembus BBB. Beberapa senyawa antioksidan dapat menembus BBB karena difasilitasi oleh transporter atau reseptor khusus. Senyawa lain yang dapat menembus BBB secara difusi pasif harus berukuran kecil, bersifat lipofilik dan tidak dikenali oleh efflux transporter. Vitamin C, vitamin E, quercetin, resveratrol dan α-lipoic acid dapat menembus BBB. Dengan demikian sumber makanan nabati dan hewani yang mengandung antioksidan tersebut layak kita prioritaskan untuk hadir di tengah keluarga. Hal lain yang menarik, ternyata mengkonsumsi jerohan (pada jumlah yang tidak berlebih) tidak selalu berdampak buruk karena mengandung senyawa-senyawa yang dibutuhkan oleh tubuh kita.

Referensi:

Agus, David B., Sanjiv Sam Gambhir, William M. Pardridge, Charles Spielholz, José Baselga, Juan Carlos Vera, and David W. Golde. 1997. “Vitamin C Crosses the Blood-Brain Barrier in the Oxidized Form through the Glucose Transporters.” Journal of Clinical Investigation 100 (11): 2842–48. https://doi.org/10.1172/JCI119832.

Andreone, Benjamin J., Brian Wai Chow, Aleksandra Tata, Baptiste Lacoste, Ayal Ben-Zvi, Kevin Bullock, Amy A. Deik, David D. Ginty, Clary B. Clish, and Chenghua Gu. 2017. “Blood-Brain Barrier Permeability Is Regulated by Lipid Transport-Dependent Suppression of Caveolae-Mediated Transcytosis.” Neuron 94 (3): 581-594.e5. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.03.043.

Choi, Kang Ho, Man Seok Park, Hyung Seok Kim, Kyung Tae Kim, Hyeon Sik Kim, Joon Tae Kim, Byeong Chae Kim, Myeong Kyu Kim, Jong Tae Park, and Ki Hyun Cho. 2015. “Alpha-Lipoic Acid Treatment Is Neurorestorative and Promotes Functional Recovery after Stroke in Rats.” Molecular Brain 8 (1): 1–16. https://doi.org/10.1186/s13041-015-0101-6.

Díaz, Mario, Fátima Mesa-Herrera, and Raquel Marín. 2021. “Dha and Its Elaborated Modulation of Antioxidant Defenses of the Brain: Implications in Aging and Ad Neurodegeneration.” Antioxidants 10 (6). https://doi.org/10.3390/antiox10060907.

Fata, Giorgio La, Peter Weber, and M. Hasan Mohajeri. 2014. “Effects of Vitamin E on Cognitive Performance during Ageing and in Alzheimer’s Disease.” Nutrients 6 (12): 5453–72. https://doi.org/10.3390/nu6125453.

Feoli, Ana M., Ionara R. Siqueira, Lúcia Almeida, Ana C. Tramontina, Cláudia Vanzella, Sabrina Sbaraini, Ingrid D. Schweigert, Carlos A. Netto, Marcos L.S. Perry, and Carlos A. Gonçalves. 2006. “Effects of Protein Malnutrition on Oxidative Status in Rat Brain.” Nutrition 22 (2): 160–65. https://doi.org/10.1016/j.nut.2005.06.007.

Harrison, Fiona E., Gene L. Bowman, and Maria Cristina Polidori. 2014. “Ascorbic Acid and the Brain: Rationale for the Use against Cognitive Decline.” Nutrients 6 (4): 1752–81. https://doi.org/10.3390/nu6041752.

Ishisaka, Akari, Satomi Ichikawa, Hiroyuki Sakakibara, Mariusz K. Piskula, Toshiyuki Nakamura, Yoji Kato, Mikiko Ito, et al. 2011. “Accumulation of Orally Administered Quercetin in Brain Tissue and Its Antioxidative Effects in Rats.” Free Radical Biology and Medicine 51 (7): 1329–36. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2011.06.017.

Jain, Varsha, Michael C. Langham, and Felix W. Wehrli. 2010. “MRI Estimation of Global Brain Oxygen Consumption Rate.” Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 30 (9): 1598–1607. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2010.49.

Kaminska, Adrianna, and Grazyna Chwatko. 2020. “Estimation of Lipoyllysine Content in Meat and Its Antioxidative Capacity.” Journal of Agricultural and Food Chemistry 68 (39): 10992–99. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c03778.

Lee, Paris, and Lynn M. Ulatowski. 2019. “Vitamin E: Mechanism of Transport and Regulation in the CNS.” IUBMB Life 71 (4): 424–29. https://doi.org/10.1002/iub.1993.

Pardridge, William M. 2005. “The Blood-Brain Barrier: Bottleneck in Brain Drug Development.” NeuroRx 2 (1): 3–14. https://doi.org/10.1602/neurorx.2.1.3.

Quinteros, Dayane A., Alana Witt Hansen, Bruna Bellaver, Larissa D. Bobermin, Rianne R. Pulcinelli, Solange Bandiera, Greice Caletti, Paula E.R. Bitencourt, André Quincozes-Santos, and Rosane Gomez. 2019. “Combined Exposure to Alcohol and Tobacco Smoke Changes Oxidative, Inflammatory, and Neurotrophic Parameters in Different Areas of the Brains of Rats.” ACS Chemical Neuroscience 10 (3): 1336–46. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00412.

Schreibelt, Gerty, René J. P. Musters, Arie Reijerkerk, Lody R. de Groot, Susanne M. A. van der Pol, Esther M. L. Hendrikx, Ed D. Döpp, Christine D. Dijkstra, Benjamin Drukarch, and Helga E. de Vries. 2006. “Lipoic Acid Affects Cellular Migration into the Central Nervous System and Stabilizes Blood-Brain Barrier Integrity.” The Journal of Immunology 177 (4): 2630–37. https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.4.2630.

Oleh: apt. Marlyn Dian Laksitorini, M.Sc., Ph.D.

Departemen Farmasetika, Fakultas Farmasi UGM

Blood-brain barrier (BBB) merupakan pembuluh darah mikro di dalam system syaraf pusat (SSP) yang memiliki struktur anatomi berbeda dari pembuluh darah perifer. Pembuluh darah mikro di otak (BBB) terdiri atas satu lapis sel endothelial yang dilingkupi oleh sel pericyte dan astrocytes. Ruang antarsel dari brain endothelial, astrocytes dan pericytes terisi oleh kolagen dan polimer yang disebut dengan basal lamina. Keempat komponen dari BBB (endothelial BBB, astrocytes, pericytes dan basal lamina) bersinergi dalam menjaga integritas blood-brain barrier (Laksitorini et al. 2019).

Keterangan gambar:  Perbedaan struktur anatomi pembuluh darah mikro di otak  (brain cappilaries) dibandingkan dengan pembuluh darah mikro di sirkulasi perifer (general cappilaries). Endothelial cell di BBB memiliki tight junction protein yang melekatkan ruang antar sel dan efflux transporter yang memompa senyawa kembali ke peredaran darah. Endothelial BBB tidak berpori (non-fenestrated) dan memiliki aktivitas transport via vesikel yang sangat kecil dibandingkan dengan endothelial sel di pembuluh darah perifer. Sifat sifat tersebut membuat BBB bersifat selektif dalam memfasilitasi masuknya senyawa ke otak. Endothelial BBB tidak berdiri sendiri namun disupport oleh pericytes, astrocytes, basal lamina (basement membrane) dan neuron endfeet dalam menjalankan fungsi strategisnya menjaga homeostasis otak. Sel endothelial di pembuluh darah sirkulasi perifer memiliki banyak pori (fenestrae) dan ruang lebar antar selular. Pada sistem sirkulasi perifer, sebuah senyawa dapat dengan mudah berdifusi menembus kapiler pembuluh darah dan membentuk equilibrium.

Gambar diambil dari: https://neupsykey.com/the-blood-brain-barrier-choroid-plexus-and-cerebrospinal-fluid/ yang merupakan adaptasi dari Goldstein GW, Betz AL. The blood-brain barrier. Sci Am. 1986 Sep;255(3):74-83. doi: 10.1038/scientificamerican0986-74. PMID: 3749857.

Jalur difusi menembus endothelial BBB melewati ruang antar selular (jalur paraselular) terhalang secara fisik oleh adanya tight junction protein yang saling berikatan membentuk barrier fisik (Laksitorini, 2014). Endothelial BBB mengekspresikan efflux pump yang mengenali banyak struktur molekul dan memompanya dari otak ke sirkulasi darah. Sel endothelial BBB tidak berpori layaknya sel endothelial di pembuluh darah perifer. Transport transelular di endothelial BBB dilakukan melalui vesikel namun dalam frekuensi yang relative kecil dibanding vesikel yang ditemukan di endothelial pembuluh darah perifer (Laksitorini et al. 2019). Dengan demikian, keberadaan tight junction protein, efflux transporter, tidak adanya pori sel serta minimumnya aktivitas transport via vesikel di endothelial BBB menyebabkan BBB bersifat sangat selektif terhadap masuknya senyawa ke otak. Jalur transport melalui difusi pasif menembus endothelial BBB memiliki kesuksesan yang relative kecil karena adanya efflux transporter yang mentransport mereka kembali ke sirkulasi darah. Akibatnya untuk masuk ke dalam otak, hampir sebagian besar senyawa/nutrient/ion difasilitasi transporter ataupun channel. Karena tingginya aktivitas transporter di BBB, tak heran jika sel endothelial di otak memiliki jumlah mitokondria yang jauh lebih banyak daripada sel endothelial di pembuluh darah perifer (Abbott et al. 2010).

Walaupun blood-brain barrier bersifat selektif dalam memfasilitasi transport zat keluar-masuk ke otak, senyawa dengan struktur tertentu dapat memasuki otak dengan mudah sebagai contoh: alkohol, kafein, obat obat narkotik dan psikotropika. Pasca terserap oleh dinding usus, senyawa tersebut memasuki peredaran darah dan dapat menembus BBB. Setelah menembus BBB, senyawa senyawa tersebut dapat menunjukan efek farmakologinya di sistem syaraf pusat (Pimentel et al. 2020).

Blood-brain barrier berfungsi sebagai penjaga system pertahanan dan homeostasis otak. Endothelial BBB dengan segala keunikannnya mampu mencegak masuknya zat asing dan patogen ke dalam jaringan otak tak terkecuali masuknya senyawa obat ke otak (Segarra, Aburto, and Acker-Palmer 2021). Kadar oksigen, glukosa, air, protein, ion dan neurotransmitter dalam otak juga diatur oleh BBB. Ketika tubuh kita dehidrasi, kekurangan oksigen atau dalam kondisi puasa, blood-brain barrier melakukan pengaturan sedemikian rupa sehingga komposisi zat essensial penunjang fungsi otak tetap berada pada jumlah yang optimal (homeostasis). Tidak seperti pembuluh darah kapiler di perifer, pembuluh darah di BBB mampu mencegah terjadinya kondisi equilibrium antara kompartmen otak dan kompartmen darah. Pada kondisi normal, konsentrasi nutrient/ion/neurotransmitter di kompartmen otak tidak equilibrium dengan konsentrasinya di pembuluh darah. Sebagai contoh: konsentrasi glutamate dalam peredaran otak adalah 1/50-1/100 kali jumlah glutamate di dalam sirkulasi darah. Selain itu jumlah albumin di kompartmet otak adalah 1/1000 kadar protein albumin di dalam darah (Abbott et al. 2010).

Lalu bagaimana dengan jargon “Jangan memakasi MSG. MSG bikin bodoh”. Apakah semua MSG yang kita konsumsi dapat masuk ke ke otak kita? Riset menunjukan bahwa glutamat yang berasal dari makanan sebagian besar mengalami metabolisme di saluran cerna sebelum masuk ke peredaran darah. Selain itu, proses transport glutamate dari sirkulasi darah ke otak kurang memungkinkan karena adanya protein transporter di endothelial BBB yang memompa glutamate kembali ke peredaran darah. Sebagian besar glutamat di otak tersimpan di vesikel sel syaraf dan vesikel astrocytes. Kelebihan jumlah glutamat di dalam cairan otak dibuang ke peredaran darah oleh transporter glutamat yang berada di endothelial BBB. Dengan demikian, ketika integritas BBB terganggu, endothelial sel gagal mengatur kadar optimal glutamate di dalam otak. Akumulasi glutamate di dalam otak dapat memicu kematian sel syaraf (Hawkins and Viña 2016).

BBB memproteksi system syaraf pusat dari masuknya bakteri pathogen ke jaringan otak. Tak heran apabila kita lebih sering mendengar berita seseorang teinfeksi saluran cerna, infeksi saluran nafas, infeksi kandung kemih, infeksi kulit, mulut, dan mata dibanding kasus infeksi otak. Prevalensi infeksi otak memang lebih kecil daripada infeksi infeksi di organ lainnya (Sarrazin, Bonneville, and Martin-Blondel 2012).  Sistem pertahanan lood-brain barrier, tulang tengkorak dan lapisan meninges (selaput otak) lah yang bekerja mencegah masuknya pathogen ke dalam jaringan otak.

Walaupun BBB memiliki sistem pertahanan yang kuat, namun integritasnya dapat rusak/berkurang oleh beberapa hal. Trauma kepala, proses penuaan (aging), merokok, konsumsi alkohol dan narkotika psikotropika dapat memicu rusaknya pertahanan blood-brain barrier. Kerusakan fungsi BBB umumnya berakibat pada masuknya zat-zat asing ke dalam otak dan perubahan homeostasis otak yang berakibat pada reaksi inflamasi dan gangguan fungsi kerja otak (Wu et al. 2020).

Tauma kepala (mild traumatic brain injury/mTBI) karena benturan dapat menyebabkan neuroinflamasi, edema, kematian sel syaraf dan kerusakan akson. Disamping itu mTBI menyebabkan disfungsi blood brain barrier. Disfungsi BBB terjadi sesaat setelah mTBi dan masih ditemui dua hari pasca trauma otak. Disfungsi ini diperantarai oleh penurunan ekpresi tight junction protein, deformasi astrocytes serta basal lamina. Gangguan fungsi BBB, neuroinflamasi, dan kematian sel syaraf akibat trauma otak selanjutnya memicu penurunan fungsi kognitif dan perubahan respon emosi pasien mTBI (Wu et al. 2020).

Selain traima kepala, proses penuaan (aging) menyebabkan kerusakan pembuluh darah otak. Kerusakan ini meliputi berkurangnya jumlah endothelial BBB, pemanjangan bentuk sel endothelial, penurunan diameter pembuluh kapiler otak, dan penurunan jumlah mitrokondria sel endothelial BBB.  Disamping morfologi pembuluh darah, penuaan turut menurunkan fungsi transport dari endothelial BBB seperti transport glukosa ke dalam otak. Glukosa merupakan sumber energi utama untuk aktivitas sel-sel di otak (Senatorov et al. 2019).

Selain penuaan dan trauma kepala, merokok dapat menurunkan fungsi BBB. Nikotin dalam rokok merusak integritas BBB melalui perubahan ekspresi tight junction protein sehingga membuka jalur difusi melalui ruang antar sel. Selain nikotin, rokok juga mengandung nitrit oksida yang dapat memicu berbagai mekanisme molekuler yang melemahkan integritas BBB. Nitrit oksida memicu stress oksidatif dalam sel endothelial, meningkatkan jumlah reactive oxygen species (ROS) dan radikal nitrogen dan menyebabkan kerusakan mitrokondria.  Sama seperti nikotin, transduksi signal yang dipicu oleh radikal bebas berakibat pada perubahan ekspresi tight junction protein dan degradasinya oleh enzyme matrixmetalloprotease.

Saat ini, merokok tidak hanya dilakukan dengan rokok kretek atau cerutu. Banyak perokok beralih pada vape atau e-ciggarete. Tidak lebih aman dari rokok konvensional, nikotin dari vape (e-cigarette) tetap disfungsi BBB melalui mekanisme yang sama: penurunan ekpresi tight junction protein. Selain itu nikotin dari vape juga menurunkan ekpresi transporter Glut-1 yang membantu masuknya glukosa ke otak. Penurunan fungsi BBB akibat merokok menggunakan vape pada jangka panjang daapt menurunkan daya ingat (Małkiewicz et al. 2020)(Pimentel et al. 2020).

Di samping hal hal di atas, konsumsi alhohol secara berlebihan dapat menurunkan integritas BBB (Laksitorini et al. 2021). Minuman beralkohol tidak hanya merusak usus dan hati namun juga menyebabkan kerusakan otak. Studi pada pecandu alkohol menunjukan bahwa konsumsi alkohol secara berkepanjangan dapat memicu kematian sel syaraf otak dan penurunan kemampuan kognitif.  Metabolisme alkohol di endothelial BBB menghasilkan asetaldehid dan reactive oxygen species (ROS).  ROS mengaktifkan tranduksi signal yang berakibat pada disfungsi blood brain barrier dan neuroinflamasi. Selain alkohol, penyalahgunaan obat obat seperti cocaine, methamphetamine, morphine, dan heroin juga menyebabkan disfungsi BBB. Senyawa senyawa ini dapat memodifikasi konformasi sel endothelial BBB dan menurunkan ekspresi dari tight junction protein.

Remaja memiliki kecenderungan untuk mencoba hal yang baru. Mencoba rokok, minuman beralkohol dan obat obat terlarang termasuk hal hal yang menjadi sasaran remaja untuk mencoba hal baru. Berdasarkan uraian di atas diharapkan bahwa remaja, orang tua dan guru pendamping mengetahui bahwa merokok, minuman berakohol dan obat terlarang memiliki efek negatif terhadap integritas blood-brain barrier. Ketika BBB tidak berfungsi dengan baik maka dapat menyebabkan masuknya sel imun ke dalam jaringan otak dan reaksi neuroinflamasi. Efek jangka panjang dari rusaknya BBB akibat merokok, alkohol dan obat terlarang adalah penurunan fungsi kognitif otak (Małkiewicz et al. 2020). Yuk, jaga otak kita dengan menjaga fungsi blood-brain barrier: garda pertahanan kesehatan otak.

Referensi:

Abbott, N. Joan, Adjanie A.K. Patabendige, Diana E.M. Dolman, Siti R. Yusof, and David J. Begley. 2010. “Structure and Function of the Blood-Brain Barrier.” Neurobiology of Disease 37 (1): 13–25. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.07.030.

Hawkins, Richard A., and Juan R. Viña. 2016. “How Glutamate Is Managed by the Blood-Brain Barrier.” Biology 5 (4): 1–7. https://doi.org/10.3390/biology5040037.

Laksitorini, Marlyn D. Prasasty Vivitri D. Kiptoo, Paul K. Siahaan, Teruna J. 2014. “Pathways and Progress in Improving Drug Delivery through the Intestinal Mucosa and Blood-Brain Barriers” 5 (10): 1143–63. https://doi.org/10.4155/tde.14.67.Pathways.

Laksitorini, Marlyn D., Vinith Yathindranath, Wei Xiong, Sabine Hombach-Klonisch, and Donald W. Miller. 2019. “Modulation of Wnt/β-Catenin Signaling Promotes Blood-Brain Barrier Phenotype in Cultured Brain Endothelial Cells.” Scientific Reports 9 (1): 1–13. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56075-w.

Laksitorini, Marlyn D., Vinith Yathindranath, Wei Xiong, Fiona E. Parkinson, James A. Thliveris, and Donald W. Miller. 2021. “Impact of Wnt/β-Catenin Signaling on Ethanol-Induced Changes in Brain Endothelial Cell Permeability.” Journal of Neurochemistry 157 (4): 1118–37. https://doi.org/10.1111/jnc.15203.

Małkiewicz, Marta A., Andrzej Małecki, Michal Toborek, Arkadiusz Szarmach, and Paweł J. Winklewski. 2020. “Substances of Abuse and the Blood Brain Barrier: Interactions with Physical Exercise.” Neuroscience and Biobehavioral Reviews 119 (October): 204–16. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2020.09.026.

Pimentel, Emely, Kalaiselvi Sivalingam, Mayur Doke, and Thangavel Samikkannu. 2020. “Effects of Drugs of Abuse on the Blood-Brain Barrier: A Brief Overview.” Frontiers in Neuroscience 14 (May): 1–9. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00513.

Sarrazin, J. L., F. Bonneville, and G. Martin-Blondel. 2012. “Brain Infections.” Diagnostic and Interventional Imaging 93 (6): 473–90. https://doi.org/10.1016/j.diii.2012.04.020.

Segarra, Marta, Maria R. Aburto, and Amparo Acker-Palmer. 2021. “Blood–Brain Barrier Dynamics to Maintain Brain Homeostasis.” Trends in Neurosciences 44 (5): 393–405. https://doi.org/10.1016/j.tins.2020.12.002.

Senatorov, Vladimir V., Aaron R. Friedman, Dan Z. Milikovsky, Jonathan Ofer, Rotem Saar-Ashkenazy, Adiel Charbash, Naznin Jahan, et al. 2019. “Blood-Brain Barrier Dysfunction in Aging Induces Hyperactivation of TGFβ Signaling and Chronic yet Reversible Neural Dysfunction.” Science Translational Medicine 11 (521). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaw8283.

Wu, Yingxi, Haijian Wu, Xinying Guo, Brock Pluimer, and Zhen Zhao. 2020. “Blood–Brain Barrier Dysfunction in Mild Traumatic Brain Injury: Evidence From Preclinical Murine Models.” Frontiers in Physiology 11 (August). https://doi.org/10.3389/fphys.2020.01030.

Kanker merupakan penyakit yang dikenal sangat menakutkan oleh masyarakat. Nama penyakit ini diambil dari “cancer” karena sifatnya menjalar dan mengakar kuat di dalam tubuh.  Istilah lain yang sering disebut bersandingan dengan kanker adalah tumor (neoplasma, yang artinya pertumbuhan jaringan baru). Atau, dalam istilah awam tumor adalah kanker jinak. Oleh ahli kedokteran, kanker dikategorikan dalam bidang ilmu sitologi (cytology), yaitu penyakit yang asalnya dari sel (cyto).  Secara umum, kanker diakibatkan oleh adanya kerusakan dalam pengaturan pertumbuhan dan perkembangan sel.

Sel-sel yang menyusun tubuh kita tumbuh dan berkembang secara beraturan.  Keteraturan tersebut terdiri dari tiga aspek, yaitu (1) perkembangan sel yang didasarkan pada pembelahan sel, (2) perkembangan sel yang didasarkan pada proses diferensiasi sel, dan (3) kesetimbangan jumlah sel yang didasarkan pada kematian sel.  Pada awal perkembangan makhluk hidup lebih banyak terjadi perbanyakan sel melalui proses pembelahan sehingga tubuh makkluk hidup terlihat cepat bertumbuh.  Sementara itu, proses yang tidak kalah penting adalah diferensiasi untuk membentuk sel-sel khusus yang memiliki fungsi khusus yang penting dalam perkembangan mahkluk hidup.  Sebagai contoh, sel dapat berkembang menjadi sel-sel mata untuk penglihatan, sel darah, sel otak, dan lain-lain.  Pada pertumbuhan lanjut, sel-sel penyusun makhluk hidup akan berhenti membelah dan berdiferensiasi.  Untuk menjaga kesetimbangan pertumbuhan sebagian sel yang tidak diperlukan maka sebagian sel akan menjalani kematian secara terprogram (yang dalam istilah ilmiahnya disebut apoptosis).

Kesetimbangan tubuh pada tingkat seluler sangat penting untuk menjaga keharmonisan seluruh proses yang terjadi pada makhluk hidup (metabolisme, pergerakan/movement, berpikir, dan sebagainya).  Penyakit kanker yang disebabkan oleh terjadinya ketidaksetimbangan pertumbuhan pada tahap seluler tersebut terjadi pada tingkat gen, yaitu adanya perubahan yang disebut mutasi.  Oleh karenanya penyakit kanker sering dikaitkan dengan keturunan, namun itu kurang tepat karena pada kenyataannya kerusakan gen yang dapat menyebabkan kanker itu lebih banyak disebabkan oleh faktor kebiasaan hidup dan lingkungan.  Dengan kata lain, faktor keturunan bukan satu-satunya faktor resiko penyakit ini.

Jenis-jenis kanker

            Kanker dapat terjadi pada setiap sel penyusun tubuh meskipun yang paling banyak ditemukan adalah kanker pada sel epitel (sel pelapis luar jaringan/organ).  Kanker diberi nama sesuai dengan asal sel dan jaringannya, misalnya kanker dari epitel dinamakan adenoma, kanker dari darah disebut leukemia, kanker dari jaringan ikat atau tulang dinamakan sarkoma.  Perkembangan kanker dari satu sel yang mengalami perubahan sifat pertumbuhan menjadi kanker yang ganas membutuhkan kurun waktu yang lama (hingga 10 sampai 50 tahun).  Proses perkembangan kanker melalui beberapa tahap yang disebut karsinogenesis.

Pada dasarnya kanker berkembang dari jinak menjadi kanker ganas.  Kanker jinak bisa berupa benjolan yang dibatasi oleh jaringan yang jelas (terlokalisir) dan tidak merusak jaringan sekitarnya (tidak invasif).  Sifat seperti ini disebabkan karena sistem pengaturan pertumbuhan masih dapat berjalan meski kurang sempurna (suppression growth masih berjalan).  Sementara itu, kanker ganas merupakan kanker yang sudah merusak jaringan sekitarnya (invasive) dan bahkan menyebar ke jaringan atau organ lain yang jauh dari asal sel kanker (metastasis).  Fenomena kanker ganas ini terutama terjadi karena kerusakan pertumbuhan yang lebih banyak sehingga sudah tidak mampu lagi menahan pertumbuhan dan perkembangan sel.  Di samping itu, kerusakan pengaturan ini juga dapat menghasilkan enzim yang dapat merusak jaringan sekitarnya serta memacu terjadinya pembuluh darah baru (angiogenesis).  Angiogenesis sangat diperlukan oleh sel kanker untuk memenuhi kebutuhan oksigen dan nutrisinya.  Pemahaman tentang perkembangan kanker ini penting untuk melakukan terapi secara tepat.

Terapi kanker secara umum

Pengatasan kanker sampai saat ini dilakukan dengan empat pendekatan, yaitu:

1. Pembedahan. Pembedahan dilakukan pada kanker jinak (tumor) yang masih terlokalisasi. Contohnya pengangkatan benjolan teraba pada payudara.
2. Radioterapi. Radioterapi merupakan usaha untuk menekan perkembangan sel kanker dengan menggunakan sinar yang berenergi tinggi (misalnya sinar X). Karena berenergi tinggi, sinar tersebut dapat merusak DNA, khususnya DNA sel kanker sehingga mematikan sel tersebut.  Terapi ini kurang selektif karena radiasi juga dapat mengenai sel-sel sehat yang dilewatinya.
3. Kemoterapi. Kemoterapi adalah terapi kanker menggunakan obat kimia.  Kemoterapi umumnya diberikan melalui infus, suntikan (injeksi), atau melalui pencernaan (per oral, misalnya imatinib).  Obat-obat kemoterapi bekerja dengan cara merusak DNA (contohnya doksorubisin, cisplatin) atau menganggu pengaturan pertumbuhan sel (cell cycle) (contohnya taksol, vinkristin, dan vinblastin).  Cara kerja tersebut juga tidak spesifik pada sel kanker karena baik DNA maupun pengaturan pertumbuhan sel juga ada pada sel sehat.  Oleh karena itu, umumnya obat kemoterapi juga dapat mengganggu pertumbuhan sel-sel sehat yang aktif membelah, contohnya sel epitel usus, sel akar rambut, dan sel-sel sumsum tulang belakang.
4. Imunoterapi. Imunoterapi adalah terapi kanker yang didasarkan pada sistem kekebalan seluler.  Strategi ini dikembangkan sejak awal tahun 2000-an setelah ditemukan adanya interaksi antara sel-sel kanker dan sel-sel imun dalam tubuh.  Interaksi tersebut salah satunya diperantarai oleh suatu protein (PD-1) yang kemudian diketahui dapat memacu kematian sel kanker.  Penemuan protein PD-1 untuk imunoterapi kanker dianugerahi Hadiah Nobel tahun 2018 untuk bidang fisiologi dan kesehatan (https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/).  Aplikasi imunoterapi umumnya memanfaatkan antibodi yang dapat berinteraksi pada protein penanda sel kanker sehingga dapat menekan pertumbuhan sel kanker tersebut.

Menilik pengaturan pertumbuhan dan pengaturan sel yang sangat kompleks yang melibatkan banyak sekali komponen-komponen pengatur dalam sel, penyakit kanker dipandang sebagai penyakit yang sangat bervariasi dan kompleks penampakannya.  Oleh karena itu, dalam terapinya pun diperlukan pendekatan yang beraneka ragam, misalnya kombinasi di antara berbagai jenis terapi, termasuk pilihan obatnya.  Seluruh upaya terapi tersebut belum dapat menjamin pengobatan yang tuntas sehingga masih diperlukan upaya lain yang bersifat membantu proses terapinya yang dinamakan terapi suportif.  Namun demikian, seluruh proses perkembangan kanker dapat dicegah dengan cara mengatur pola hidup sehat.  Misalnya dengan olahraga yang cukup, menghindari stres, asupan nutrisi yang baik dan seimbang, serta mewaspadai hal-hal yang mencurigakan yang mengindikasikan pertumbuhan tumor/kanker dalam tubuh kita.

Narasumber: Prof. Dr. Edy Meiyanto, M.Si., Apt. (guru besar Departemen Kimia Farmasi, ketua Cancer Chemoprevention Research Center (CCRC) Fakultas Farmasi UGM)

Editor: Dr. Muthi’ Ikawati, M.Sc., Apt. (Departemen Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi UGM)